Pharmacovigilance et balance bénéfices-risques

Préliminaire : 22/02/2022 – Suite à des remarques de lecteurs, une révision de deux paragraphes a été effectuée. Nous y donnons des liens directs vers les sources officielles. Les données sont vérifiables et le sens du document n’est pas modifié.

Avertissement :

Le collectif CovidRationnel est une équipe interdisciplinaire principalement composée de professeurs et chercheurs d’universités belges, ayant pour but d’apporter des éclairages, réflexions, questionnements ou solutions transversales et complémentaires sur la crise du COVID-19 en Belgique. CovidRationnel n’est ni “antivax”, ni “ultravax”, mais privilégie au contraire une approche scientifique aussi complète que possible, compte tenu des données disponibles et des enjeux en présence.

En mai 2021, dans une note technique concernant l’offre de vaccins anti-COVID-19 actuelle, nous concluions que “Expliquer à la population que se faire vacciner systématiquement va nous permettre d’éradiquer le virus constitue une fausse promesse qui risque d’avoir des effets pervers dans une logique globale de santé publique qui devrait s’appuyer sur de nombreux ressorts complémentaires aux vaccins (tests, prévention, traitements précoces en première ligne, …). La décision de se faire vacciner doit relever d’un consentement libre et éclairé, c’est-à-dire procéder d’une évaluation bénéfice-risque spécifique, expliquée au patient, le médecin de famille étant le mieux à même de réaliser cette analyse. La problématique des vaccins est beaucoup plus complexe et nuancée que la façon dont elle nous est présentée aujourd’hui et mériterait un débat à la hauteur des implications individuelles et collectives”. 1https://covidrationnel.be/2021/05/11/note-technique-vaccins-contre-la-covid-19-base-de-preuves-et-consentement-eclaire/

Cette analyse préliminaire du niveau et de la durée d’efficacité des vaccins anti-COVID-19 dans la population contre les contaminations et transmissions d’une part, les formes graves de la maladie d’autre part, a largement été confirmée par les observations sur le terrain, leurs évolutions avec le temps et l’apparition de nouveaux variants. Nous tentons d’y ajouter ici une information, se voulant pédagogique, factuelle et neutre, à propos de la pharmacovigilance des effets indésirables les plus graves, préalable à l’actualisation d’une balance de bénéfices-risques propre à chaque patient, selon son profil et ses antécédents médicaux.

Nos documents ne visent en aucun cas à délivrer un avis médical, pour ou contre la vaccination contre le COVID-19, mais à faire état d’un certain nombre de données, actuelles ou, au contraire, manquantes, à discuter avec un médecin correctement informé pour établir un consentement libre et éclairé et asseoir sa décision vaccinale.


I. Introduction

Dans le cadre du débat actuel sur une obligation vaccinale anti-COVID-19, les concepts et données de pharmacovigilance et de calcul d’une balance bénéfices-risques sont très rarement évoqués. Il s’agit ici d’un principe de base en santé publique: avant de recommander, et a fortiori d’introduire une quelconque obligation vaccinale, l’autorité analyse la balance entre d’une part les bénéfices obtenus par la personne vaccinée éventuellement par le groupe auquel elle appartient, et d’autre part les risques que lui fait courir la vaccination. Cette analyse repose sur des concepts de base en pharmacovigilance que nous présenterons et illustrerons par des cas concrets.

Il ne s’agit pas ici de mener une analyse exhaustive de ces aspects 2Une analyse complète ne serait de toute façon pas possible actuellement, car bon nombre de données détaillées ne sont pas encore rendues publiques par les Etats et les firmes pharmaceutiques, et … Continue reading, ni d’aboutir à une conclusion définitive, mais d’en exposer quelques principes et résultats de base. 

Nous commencerons par quelques définitions générales et liens utiles. Ensuite, nous examinerons le nombre total de rapports d’effets indésirables graves des vaccins anti-COVID-19 officiellement enregistrés en Belgique et aux Etats-Unis. Enfin, nous aborderons, d’un point de vue méthodologique, les principes de causalité de certains effets graves indésirables attribués à ces vaccins et la discussion de la balance de bénéfices-risques.

Compte tenu de l’évolution actuelle favorable de la pathogénicité de SARS-CoV-2 et de la reconnaissance progressive de certains effets indésirables graves des vaccins utilisés à ce jour, il apparaît impératif que l’analyse bénéfices-risques soit actualisée dès à présent. Une telle analyse est fondamentale pour informer toute décision concernant les recommandations et mesures incitatives actuelles ou l’instauration éventuelle d’une obligation vaccinale.

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II. Définitions générales et liens utiles

La pharmacovigilance vise à détecter (le plus rapidement possible), analyser (la fréquence et les facteurs de risque), surveiller et évaluer en permanence la balance entre les risques et les avantages des produits médicaux, et finalement prévenir (en diffusant de l’information) les effets indésirables ou secondaires présumés des médicaments ou vaccins mis sur le marché, en vue de protéger les patients.3https://www.afmps.be/fr/humain/medicaments/medicaments/pharmacovigilance

Le terme “effet indésirable” regroupe 4https://solidarites-sante.gouv.fr/soins-et-maladies/medicaments/la-surveillance-des-medicaments/article/la-declaration-des-effets-indesirables

– toute réaction nocive et non voulue à un produit pharmaceutique;

– tout effet mortel ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité importante ou durable, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale;

– tout effet inattendu dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas aux informations réglementaires du produit.

La pharmacovigilance peut être passive ou active. Dans la plupart des pays, l’organisme chargé de la pharmacovigilance reçoit les déclarations des effets suspects de manière passive. Le personnel soignant et les entreprises pharmaceutiques ont l’obligation de déclarer tout effet suspect, les patients ou leurs associations peuvent aussi les déclarer. Ce sont des démarches essentielles pour la sécurité des patients. Une pharmacovigilance active inclut, de plus, des processus planifiés plus complets ou ciblés pour garantir un relevé le plus complet et systématique possible, comme la mise en place de groupes de contrôle, etc.5https://www.who.int/hiv/pub/10.pdf Un type de vigilance active a par exemple été mis en place en Australie lors de la vaccination contre le COVID-19, en contactant les personnes vaccinées par SMS. 6https://www.tga.gov.au/australias-covid-19-vaccine-safety-monitoring-system

Aux Etats-Unis, le Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) est co-géré par les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) et la U.S. Food and Drug Administration (FDA).7https://vaers.hhs.gov/about.html C’est un système de reporting passif. Il ne vise pas à déterminer si un vaccin est la cause d’un problème de santé, mais à détecter des effets même inhabituels ou inattendus qui indiqueraient un problème de sécurité potentiel. C’est une notion très importante car cela implique qu’il faille faire ‘remonter’ tous les effets observés sans se demander a priori s’ils sont liés à un vaccin, cette analyse étant faite a posteriori.

En Belgique, la pharmacovigilance est gérée par l’Agence fédérale des médicaments et des produits de santé (AFMPS), qui contribue à la base de données Eudravigilance de l’Agence européenne des médicaments (EMA en anglais) 8https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/vaccines-covid-19/safety-covid-19-vaccines. L’AFMPS essaie depuis plusieurs années de passer d’une pharmacovigilance passive à un système plus actif par des projets spécifiques d’information auprès du personnel de santé. 9voir op. cit.: https://www.afmps.be/fr/humain/medicaments/medicaments/pharmacovigilance

Lors d’une autorisation de mise sur le marché conditionnelle d’un produit pharmaceutique, les données démontrant l’innocuité, la qualité et l’efficacité du produit sont analysées, par exemple par l’EMA en Europe. Pour ce faire, même en situation d’urgence, une pharmacovigilance réellement active serait utile dans tous les pays qui agréent conditionnellement une vaccination de masse. Cependant, des données supplémentaires, normalement demandées avant la mise sur le marché du produit, devront être fournies ultérieurement pour lever la conditionnalité 10https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/fr/qanda_20_2390. Dans ce cas, les procédures de pharmacovigilance s’articuleront avec les producteurs (surveillance de l’innocuité des produits et mise à jour des balances risques/bénéfices), les Etats (supervision de la collecte des informations) et l’EMA (collecte des informations et analyses, guidance du public cible, mise à disposition des rapports mensuels sur la sécurité des produits en autorisation de mise sur le marché conditionnelle).11 voir op. cit. : https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/fr/qanda_20_2390

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III. Nombre total de rapports d’effets indésirables graves associés aux vaccins anti-COVID-19 officiellement enregistrés en Belgique et aux Etats-Unis

1° Une première approche de la pharmacovigilance du COVID-19 peut être faite en Belgique en consultant le site de l’AFMPS. 12https://www.afmps.be/fr/coronavirus_covid_19 Au 24/01/2022, le nombre de rapports d’effets secondaires déposés en Belgique est de 36.678 pour 9 millions de personnes vaccinées contre le COVID-19. 29% de ces rapports émanent du personnel soignant, 71% des patients. Parmi ces rapports, 12.165 sont considérés comme graves, c-à-d. entraînant une incapacité d’au moins un jour. Nous ne considérons dans la suite que les effets les plus graves entraînant un événement médical significatif, une hospitalisation, une mise en jeu du pronostic vital ou un décès, soit plus de 2.750 à ce jour en Belgique. La figure 1 ci-dessous représente l’évolution, depuis avril 2021, des taux de ces effets les plus graves par million de personnes vaccinées, selon les totaux cumulés dans les rapports mensuels de l’AFMPS. Nous observons que ce taux est en croissance, il dépasse 300 cas par million de personnes en janvier 2022. En plus du nombre de doses, le résultat semble dépendre de l’âge des personnes concernées au moment du démarrage de la vaccination de masse ou du booster à la fin de 2021. Cela devrait être confirmé par une analyse plus fine, mais la pharmacovigilance belge disponible en open data ne permet pas de mener efficacement une analyse stratifiée et comparative plus approfondie. Nous nous tournons alors vers le VAERS américain pour aller plus loin.

Figure 1 : Nombre d’effets secondaires graves notifiés à l’AFMPS pour les vaccins Covid-19 depuis avril 2021, par million de personnes vaccinées au moins une dose, cumulés à la fin de chaque période de reporting (plus ou moins mensuelle). Les chiffres considérés sont limités aux effets les plus graves entraînant un événement médical significatif, une hospitalisation, une mise en jeu du pronostic vital, ou un décès.

2° Le VAERS donne accès à des informations concernant le nombre total des effets indésirables (AE = adverse events) graves et non graves, cumulés depuis fin 2020, pour les vaccins anti-COVID-19 et tous les autres vaccins administrés aux USA. A l’inverse de la Belgique, les données ‘remontées’ dans le VAERS le sont à 37% par les fabricants de vaccins, à 36% par des professionnels de santé et à moins de 10% par les personnes qui ont été vaccinées 13https://www.healthypeople.gov/2020/data-source/vaccine-adverse-event-reporting-system. Il faut bien comprendre que la notification d’un effet n’est pas nécessairement liée à l’injection d’un vaccin, et un travail de post-notification doit être fait pour mieux comprendre les relations causales. C’est d’ailleurs pour cela que tous les effets doivent être rapportés sans tri préalable, celui-ci étant fait par la suite. En effet, un certain nombre de problèmes de santé sont attendus dans la population en l’absence de vaccin; c’est seulement si l’incidence de ces problèmes augmente dans le groupe vacciné, par rapport à ce qui est attendu, que l’on peut inférer une causalité. Il faut garder à l’esprit également qu’un effet ‘nocebo’ peut être invoqué lors de l’injection d’un vaccin, résultant en des effets indésirables de type nocebo mineurs (mal de tête, douleur au point d’injection…) 14https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2788172 que nous ne considérons pas ici. Par ailleurs, cet effet se rencontre avec tous les vaccins, et il est donc pertinent de comparer les chiffres bruts entre vaccins.

Les données américaines actuelles, extraites du VAERS et autres sites officiels, peuvent être synthétisées comme suit :

– entre 2006 et 2019, environ 4 milliards de doses de vaccins traditionnels (influenza, hépatites, pneumocoques, etc) ont été injectées aux USA 15https://www.hrsa.gov/sites/default/files/hrsa/vaccine-compensation/data/data-statistics-report.pdf, pour un peu plus de 518 millions de doses de vaccins COVID-19 en 2021;

– le taux d’effets indésirables sérieux 16incluant « death, life-threatening illness, hospitalization or prolongation of hospitalization, or permanent disability », https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12825543/ par million de doses est estimé être plus de 10 fois plus élevé dans le cas des vaccins COVID-19 17pour les vaccins classiques, pris ensemble, le chiffre apparaît inférieur à 10 cas par million de doses, cfr. par exemple https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ss5201a1.htm#top; pour les … Continue reading;

– en particulier, le taux de décès rapportés suite aux vaccins COVID-19 apparaît de 90 à 138 fois plus élevé que suite à la vaccination contre la grippe saisonnière, selon les années complètes considérées depuis 2011 18ibid.;

– on constate environ 1,1 fois plus d’effets indésirables sérieux rapportés pour les femmes que pour les hommes, mais 30% de décès supplémentaires rapportés pour les hommes, pour les vaccins COVID-19 en 2021 19ibid. ;

– la plupart des rapports individuels ont lieu dans les 7 jours suivant une injection et on observe une corrélation temporelle globale entre nombre de doses et de rapports (ce qui peut susciter une hypothèse de causalité avec la vaccination). 20ibid.

La base de données du VAERS peut aussi être interrogée pour stratifier, par exemple, les effets indésirables les plus graves par classe d’âge et par sexe. La figure 2 indique les taux rapportés par million de personnes vaccinées pour l’année 2021. On constate des valeurs similaires à celle qui a été atteinte en Belgique au début de 2022, soit environ 350 par million pour les hommes de 18 à 64 ans, mais plus élevées pour les femmes et les personnes plus âgées.

Figure 2 : Nombre d’effets indésirables graves rapportés par le VAERS pour les vaccins anti-COVID-19 pour l’année 2021, par million d’hommes ou de femmes ayant reçu au moins une dose de vaccin, regroupé(e)s par classes d’âge. Les chiffres considérés sont limités aux effets les plus graves entraînant un événement médical significatif, une hospitalisation, une menace pour le pronostic vital ou un décès.

3° A ce stade, les chiffres donnés ci-dessus ne peuvent être attribués de manière causale certaine aux vaccins anti-COVID-19 sur le marché. Cependant, l’observation de facteurs de disproportions entre les taux d’effets indésirables rapportés et ceux attendus (via l’observation des effets de vaccins précédents ou des taux des mêmes symptômes pré-vaccins ou dans la population non-vaccinée par exemple) doit déclencher un signal d’alerte de sécurité 21https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/screening-adverse-reactions-eudravigilance_en.pdf. Outre l’observation d’une différence statistiquement significative entre les incidences constatées et les incidences attendues, l’analyse de causalité demande alors à être complétée par une enquête systématique de chaque cas individuel, ce qui requiert des moyens et du temps pour aboutir. Dans l’intervalle, les rapports globalisés d’effets secondaires ne peuvent être ignorés car ils peuvent représenter un signal ou conduire à une hypothèse de causalité.22https://www.who.int/vaccine_safety/publications/CausalityAssessmentAEFI_EN.pdf

L’analyse scientifique de causalité 23“Causality assessment usually will not prove or disprove an association between an event and the immunization. It is meant to assist in determining the level of certainty of such an association. A … Continue reading, commence alors par une étude épidémiologique au niveau de la population, visant à répondre à la question suivante: un certain vaccin peut-il causer un effet indésirable particulier ? Pour ce faire, les critères suivants doivent être pris en considération, mais seul le premier est absolument nécessaire, mais non suffisant 24ibid., p. 9 :

  • la temporalité 25l’exposition au vaccin doit précéder l’occurrence de l’événement indésirable;
  • la fréquence de l’association 26l’association doit être statistiquement significative pour démontrer qu’il ne s’agit pas d’un simple hasard;
  • la relation avec la dose 27la preuve qu’une exposition à plusieurs doses augmente le risque de l’événement indésirable et renforce la présomption d’une relation causale;
  • la consistance des preuves 28des résultats similaires ou identiques générés dans des contextes différents (plusieurs pays, par exemple) et/ou par des études utilisant différentes méthodes permettent de soutenir une … Continue reading;
  • la spécificité 29le vaccin est la seule cause démontrable pour expliquer l’événement;
  • la plausibilité biologique et la cohérence 30l’association entre le vaccin et l’événement indésirable doit être plausible et cohérente avec l’état présent des connaissances biologiques à leur sujet.

Les résultats belges et américains présentés ci-dessus, ainsi que ceux d’autres pays disponibles par ailleurs 31par exemple : https://covid19.public.lu/dam-assets/covid-19/vaccinations/pharmacovigilance/2021-12-9eme-rapport-de-suivi-des-effets-indesirables-des-vaccins-vf.pdf tendent à rencontrer les 4 premiers critères. Pour aborder les 2 derniers, il est recommandé de se pencher sur la littérature scientifique spécifique à chaque effet comme expliqué ci-dessous.

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IV. Etablissement d’effets indésirables graves et d’une balance de bénéfices-risques

Nous illustrons ici, par quelques exemples concrets, les grands principes à prendre en compte pour établir une surveillance d’effets indésirables graves spécifiques et la balance de bénéfices-risques résultante.

1° Les agences officielles recensent et mettent à jour les principaux effets indésirables graves sous surveillance, en relation avec les injections vaccinales : au plan national, voir par exemple pour la Belgique, le site de l’AFMPS 32https://www.afmps.be/fr/usage_humain/medicaments/medicaments/covid_19/vaccins/pharmacovigilance_pour_les_vaccins_contre_la#Interpr%C3%A9tation%20correcte, en Europe, celui de l’EMA 33https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/vaccines-covid-19/safety-covid-19-vaccines, aux Etats-Unis, celui des CDC 34https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/adverse-events.html, ou encore,  au Royaume-Uni, le MHRA 35https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reactions/coronavirus-vaccine-summary-of-yellow-card-reporting; au plan international, voir Vigibase de l’OMS 36Une analyse dans la base de données Vigibase des proportions de différents types d’effets indésirables parmi les rapports enregistrés pour les vaccins Covid-19 Pfizer et Moderna et les vaccins … Continue reading. Parmi les effets graves les plus nombreux rapportés, on trouve les myocardites / péricardites et les thromboses veineuses.

2° De nombreux articles scientifiques et rapports officiels ont analysé le nombre d’effets indésirables de type myocardites et péricardites rapportés suite à l’injection d’un vaccin anti-COVID-19 (lire dans l’annexe ci-dessous). Des corrélations temporelles, par âge, sexe et type de vaccin sont établies, des causalités médicales également dans plusieurs articles ou rapports, ainsi que la comparaison défavorable entre taux de tels symptômes observés post-vaccin versus pré-vaccin ou dans la population non vaccinée, particulièrement jeune et masculine. Globalement, d’après les sources les plus complètes, pour les adolescents mâles et les hommes de moins de 30 ans, le risque de myocardite ou péricardite suite à la 2ème dose d’un vaccin à ARN messager (ou mRNA) est de l’ordre de 1 cas pour 5.000 à 1 cas sur 10.000 personnes, en grande majorité dans les 7 jours post-injection. Cet effet conduit à une hospitalisation courte dans la plupart des cas, bien que près de 50% des jeunes qui souffrent d’une myocardite post-vaccination anti-COVID-19 ne sont pas rétablis ou doivent encore être suivis médicalement après 3 mois 37https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-11-2-3/04-COVID-Oster-508.pdf, slide 22.

Ces effets restent rares, selon la définition du terme en pharmacovigilance qui s’entend de 1 à 10 cas pour 10.000. Ils constituent cependant un signal d’alerte dans ce contexte.

Par exemple, l’article récent de Oster et al. 38 … Continue reading indique des augmentations du risque de myocardite sévère post-vaccination anti-COVID-19 à mRNA actuels, par rapport aux cas pré-vaccination, allant d’un facteur 147 pour les plus jeunes, à un facteur 17 pour les 30-39 ans. L’article conclut : “This risk should be considered in the context of the benefits of COVID-19 vaccination.” En corollaire, les instances médicales de nombreux pays dont la Belgique ont déconseillé l’utilisation du vaccin Moderna pour les classes d’âge les plus jeunes 39https://fdn01.fed.be/documents/7a0245e7bcbacb375393373bb5b4d017/Note%20sur%20l%27administration%20d%27une%20dose%20de%20rappel_final_FR%20%281%29.pdf, p. 7.

Il convient ainsi de se souvenir qu’en avril 2021, le seuil d’alerte de l’EMA concernant les risques de TTS (thrombosis with thrombocytopenia syndrome) a été atteint pour 1 cas par 100.000 premières doses du vaccin AstraZeneca 40https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-benefits-risks-context, ce qui a conduit de nombreux pays à déconseiller son utilisation pour les femmes de moins de 40 ans, sur la base d’une balance de bénéfices / risques incertaine, à savoir en comparant le risque de cet effet secondaire grave au risque d’être hospitalisé pour COVID-19.

4° Les risques d’un vaccin doivent être comparés au risque d’hospitalisation pour des symptômes de la maladie. En 2021, pour des personnes non vaccinées en bonne santé, ce risque pour le Covid-19 était estimé croissant de manière très significative avec l’âge, comme suit: moins de 30 par million pour les 5-17 ans 41https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.30.21267048v1.full-text, de moins de 30 à 1.000 par million pour les 18 à 60 ans et bien au-dessus de 1.000, voire près de 10.000 pour les plus âgés 42Oxford University : https://qcovid.org/Calculation. Ce risque peut, de plus, être réduit par une prise en charge ambulatoire précoce des malades à domicile et apparaît aujourd’hui, en février 2022, divisé par un facteur allant de plus de 2 à 7 pour le variant Omicron, selon des études préliminaires récentes 43https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.01.11.22269045v1, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.24.21268382v2, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.02.02.22269952v1.full.pdf, … Continue reading.

Pour être complet, la fréquence des symptômes correspondant aux mêmes effets indésirables mais parmi les personnes non vaccinées malades du Covid-19 doit également être établie. Cela a été analysé par les CDC pour le cas des myocardites survenues en 2020 aux Etats-Unis 44https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7035e5.htm, montrant une augmentation de risque d’un facteur global de 16 parmi les personnes hospitalisées pour COVID-19, plus élevé pour les personnes âgées et les femmes, moins élevé pour les jeunes hommes. Une étude plus récente, menée parmi les vétérans de l’armée américaine, montre une augmentation plus faible pour des cohortes de patients, ‘matchées’ et contemporaines 45https://www.nature.com/articles/s41591-022-01689-3#MOESM1. Ces chiffres devraient être rapportés à la population générale, considérant par ailleurs que les hospitalisations pour COVID-19 aux USA en 2020 ont concerné moins de 10% des personnes infectées par le SARS-CoV-2 et près de 95%, des patients ayant au moins un facteur de comorbidité préalable 46https://www.cdc.gov/pcd/issues/2021/21_0123.htm. De telles analyses devraient enfin être mises à jour pour les variants apparus en 2021, et notamment Omicron qui semble aujourd’hui provoquer moins de formes graves de la maladie.

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V. En guise de conclusion

Considérant,

  • d’une part, l’extrême hétérogénéité de la dangerosité du Covid selon l’âge ou les comorbidités, et la réduction progressive du risque de formes sévères de COVID-19 avec les mutations du virus et l’amélioration de la prise en charge médicale,
  • d’autre part, la reconnaissance progressive de nouveaux effets indésirables significatifs des vaccins anti-COVID-19 actuels et la réduction progressive de l’efficacité de ces derniers,

à court terme, la balance de bénéfices – risques des vaccins utilisés devrait être actualisée, en prenant en compte l’entièreté des effets indésirables observés, avec précision par âge, sexe, profil et antécédents médicaux, notamment les facteurs de risque (comorbidités, déficiences métaboliques), et le statut sérologique (immunitaire de manière plus large) ;

à moyen terme, la surveillance et la recherche sur les effets indésirables des vaccins doivent être développées, la pharmacovigilance doit être rendue vraiment active en Belgique avec une participation accrue du personnel soignant, et les études doivent être étendues aux principes plus larges d’analyse généralisée des coûts et bénéfices maintenant recommandée dans le cadre des interventions de santé 47https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10253/, https://www.who.int/heli/economics/costeffanalysis/en/.


Auteurs

Prof. Denis FLANDRE, Biomedical devices, UCLouvain, Prof. Jean-Louis LAMBORAY, Santé publique, Mahidol University, Thaïlande, Prof. Elisabeth PAUL, Santé publique, ULB.

Relecteurs

Prof. Jean-Marc SPARENBERG, Ingénieur physicien, ULB, Prof. Bernard RENTIER, virologue, ULiège, Prof. David DOAT, philosophe, UCLille, Prof. Vinciane DEBAILLE, géochimie, FNRS-ULB, Prof. Boris JIDOVTSEFF, Sciences de la motricité, ULiège.


Annexe : Mise à jour des notes précédentes concernant les myo- et péri-cardites post-vaccinales.

Les notes précédentes de Covidrationnel 48https://covidrationnel.be/2021/10/06/de-source-sure/ et 49https://covidrationnel.be/2022/01/03/revision-04-01-2022-la-vaccination-anti-covid-19-des-enfants-nest-pas-obligatoire-elle-nest-surtout-pas-necessaire/ ont traité des connaissances concernant les myocardites et péricardites post-vaccinales établies en 2021. Quelques points principaux et références majeures sont repris ci-dessous :

  • «L’association avec le risque de myocardite apparaît particulièrement marquée chez les jeunes hommes de moins de 30 ans, en particulier au décours de la deuxième dose du vaccin Moderna, qui selon notre estimation, serait à l’origine d’un excès de cas atteignant de l’ordre de 132 par million de doses dans cette tranche de la population.» 50https://ansm.sante.fr/uploads/2021/11/08/20211108-covid-19-vaccins-rapport-epiphare-myocardite-pericardite.pdf
  • Ceci doit être comparé à l’incidence pré-vaccin COVID des myocardites chez les jeunes, de maximum 1,8 par 100.000 51https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-11-2-3/04-COVID-Oster-508.pdf, p. 8. On parle donc d’un risque augmenté d’un facteur 10 pour les jeunes.
  • Un autre rapport dès CDC montre encore des taux augmentés de 20 à 30 fois chez les moins de 24 ans pour le vaccin Comirnaty de Pfizer-BioNTech 52https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-10-20-21/07-COVID-Su-508.pdf, p. 19.
  • Enfin, toujours aux USA, la FDA parle d’un risque d’excès de myocardites de 200 par million de jeunes avec ces vaccins mRNA 53https://www.fda.gov/media/151733/download, p. 24.

Une mise à jour peut être faite sur base de deux articles récents (publiés en janvier 2022) abordant des comparaisons par rapport à des groupes de contrôle.

  • Lai et al. 54https://www.acpjournals.org/doi/full/10.7326/M21-3700 analysent et comparent les hospitalisations avec diagnostic de cardite (myocardite ou péricardite sévère), à Hong Kong, entre fin février et début août 2021, pour des patients de plus de 12 ans sans antécédent de myo/péricardite préalable, non-vaccinés ou vaccinés avec les vaccins de Pfizer (Cominaty) à ARN messager ou de Sinovac (CoronaVac) à virus inactivé. Le taux observé de myo/péricardites sévères pour les hommes (tous âges confondus) est 4,7 fois plus élevé pour ceux vaccinés avec le vaccin Pfizer que pour les non-vaccinés et 1,4 fois plus élevé avec le CoronaVac. Les myo/péricardites sévères surviennent majoritairement dans les 7 jours suivant une injection du vaccin Pfizer (75% des cas) versus plus de 30 jours avec le CoronaVac (71% des cas). Il faut encore noter que parmi les personnes hospitalisées avec une myo/péricardite sévère, les non-vaccinées présentaient des problèmes de santé préalables plus importants que les vaccinées. Après ajustements et extension de la fenêtre à 14 jours post-injection, l’étude conclut que le vaccin Pfizer augmente le risque de myocardite sévère d’un facteur de 9,3 pour tous les âges et sexes confondus. Plus spécifiquement pour les adolescents (12-17 ans, garçons et filles), le taux de myo/péricardite sévère est 14 fois plus élevé pour les vaccinés avec le Comirnaty de Pfizer que pour les non-vaccinés.
  • Oster et al. 55 … Continue reading analysent les risques de myocardites après injection d’un vaccin anti-COVID-19 Cominaty (Pfizer) ou le vaccin Spikevax (Moderna), sur base des rapports de pharmacovigilance passive enregistrés aux USA entre décembre 2020 et août 2021, après validation médicale. A nouveau, la plupart de ces effets concernent des hommes (à 82%) et des jeunes de moins de 30 ans (à 73%), se produisent dans les 7 jours post-injection (à plus de 74%), et conduisent à une hospitalisation. Les taux sont les plus élevés dans les 7 jours suivant la 2ème injection pour les garçons de 12 à 15 ans (71 par million avec Pfizer), de 16 à 17 ans (106 par million avec Pfizer), les hommes de 18 à 24 ans (52 par million avec Pfizer et 56 par million avec Moderna), de 25 à 29 ans (17 et 24 par million respectivement), de 30 à 39 ans (7 et 8 par million resp.)… Ces effets restent rares 56selon la définition en pharmacovigilance du terme ‘rare’ qui s’entend de 1 à 10 cas pour 10.000, mais ils sont significatifs. En effet, ils correspondent à des augmentations du risque de myocardite sévère post-vaccination anti-COVID-19 à mRNA actuels, par rapport aux cas pré-vaccination, allant d’un facteur 147 pour les plus jeunes, à un facteur 17 pour les 30-39. Il faut remarquer que ce facteur d’augmentation de risque reste supérieur à 1 même pour les hommes de 40 à 64 ans. Les auteurs ajoutent aussi que ces effets sont probablement sous-rapportés et que les effets à moyen et long termes doivent être surveillés. L’article conclut : “This risk should be considered in the context of the benefits of COVID-19 vaccination.”

Des niveaux de risque du même ordre de grandeur ont été rapportés dans de nombreuses autres publications, dans le monde entier, et ont conduit de nombreux pays à suspendre ou ne plus utiliser les vaccins à ARN messager pour les jeunes. 57https://www.folkhalsomyndigheten.se/nyheter-och-press/nyhetsarkiv/2021/oktober/anvandningen-av-modernas-vaccin-mot-covid-19-pausas-for-alla-som-ar-fodda-1991-och-senare/, … Continue reading.

En Belgique, l’utilisation du vaccin Spikevax de Moderna pour les jeunes de moins de 30 ans a fait l’objet des avis suivants, fin 2021 :

« ➔ In addition, the SHC recommends the administration of the Comirnaty® vaccine as primovaccination for persons under 30 years of age (based on preliminary findings of Nordic countries (GACVS, 2021) and a French study (EPI-PHARE, 2021) showing an increased risk of myocarditis and pericarditis after the Spikevax® vaccine – observed in young men under 30 years old after primary vaccination – in comparison with the Comirnaty® vaccine).

As a precaution, the SHC prefers the administration of the Comirnaty® vaccine as a booster dose for persons under 30 years of age. However, at present, we have no evidence of the effect of the half-dose Spikevax® booster on the incidence of myocarditis and pericarditis (dose-related effect?). Therefore, it is possible for Task Force Vaccination to temporarily not take into account this precautionary recommendation, waiting for more data ».

Notes

Notes
1 https://covidrationnel.be/2021/05/11/note-technique-vaccins-contre-la-covid-19-base-de-preuves-et-consentement-eclaire/
2 Une analyse complète ne serait de toute façon pas possible actuellement, car bon nombre de données détaillées ne sont pas encore rendues publiques par les Etats et les firmes pharmaceutiques, et ce malgré de nombreux appels émanant de la société civile, du monde scientifique et universitaire. https://www.bmj.com/content/376/bmj.o102
3 https://www.afmps.be/fr/humain/medicaments/medicaments/pharmacovigilance
4 https://solidarites-sante.gouv.fr/soins-et-maladies/medicaments/la-surveillance-des-medicaments/article/la-declaration-des-effets-indesirables
5 https://www.who.int/hiv/pub/10.pdf
6 https://www.tga.gov.au/australias-covid-19-vaccine-safety-monitoring-system
7 https://vaers.hhs.gov/about.html
8 https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/vaccines-covid-19/safety-covid-19-vaccines
9 voir op. cit.: https://www.afmps.be/fr/humain/medicaments/medicaments/pharmacovigilance
10 https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/fr/qanda_20_2390
11 voir op. cit. : https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/fr/qanda_20_2390
12 https://www.afmps.be/fr/coronavirus_covid_19
13 https://www.healthypeople.gov/2020/data-source/vaccine-adverse-event-reporting-system
14 https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2788172
15 https://www.hrsa.gov/sites/default/files/hrsa/vaccine-compensation/data/data-statistics-report.pdf
16 incluant « death, life-threatening illness, hospitalization or prolongation of hospitalization, or permanent disability », https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12825543/
17 pour les vaccins classiques, pris ensemble, le chiffre apparaît inférieur à 10 cas par million de doses, cfr. par exemple https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ss5201a1.htm#top; pour les vaccins influenza saisonniers, les taux sont de l’ordre de 3 à 5 cas par million de doses, voir par exemple https://vaers.hhs.gov/docs/SeasonalFluSummary_2011April05.pdf; dans le cas des vaccins COVID-19, les taux d’effets indésirables sérieux sont de l’ordre de 130 par million de doses, recherche sur https://wonder.cdc.gov/vaers.html
18 ibid.
19 ibid.
20 ibid.
21 https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/screening-adverse-reactions-eudravigilance_en.pdf
22 https://www.who.int/vaccine_safety/publications/CausalityAssessmentAEFI_EN.pdf
23 Causality assessment usually will not prove or disprove an association between an event and the immunization. It is meant to assist in determining the level of certainty of such an association. A definite causal association or absence of association often cannot be established for an individual event”, ibid. p. 5
24 ibid., p. 9
25 l’exposition au vaccin doit précéder l’occurrence de l’événement indésirable
26 l’association doit être statistiquement significative pour démontrer qu’il ne s’agit pas d’un simple hasard
27 la preuve qu’une exposition à plusieurs doses augmente le risque de l’événement indésirable et renforce la présomption d’une relation causale
28 des résultats similaires ou identiques générés dans des contextes différents (plusieurs pays, par exemple) et/ou par des études utilisant différentes méthodes permettent de soutenir une relation de cause à effet
29 le vaccin est la seule cause démontrable pour expliquer l’événement
30 l’association entre le vaccin et l’événement indésirable doit être plausible et cohérente avec l’état présent des connaissances biologiques à leur sujet
31 par exemple : https://covid19.public.lu/dam-assets/covid-19/vaccinations/pharmacovigilance/2021-12-9eme-rapport-de-suivi-des-effets-indesirables-des-vaccins-vf.pdf
32 https://www.afmps.be/fr/usage_humain/medicaments/medicaments/covid_19/vaccins/pharmacovigilance_pour_les_vaccins_contre_la#Interpr%C3%A9tation%20correcte
33 https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/treatments-vaccines/vaccines-covid-19/safety-covid-19-vaccines
34 https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/adverse-events.html
35 https://www.gov.uk/government/publications/coronavirus-covid-19-vaccine-adverse-reactions/coronavirus-vaccine-summary-of-yellow-card-reporting
36 Une analyse dans la base de données Vigibase des proportions de différents types d’effets indésirables parmi les rapports enregistrés pour les vaccins Covid-19 Pfizer et Moderna et les vaccins Influenza, entre janvier 2020 et janvier 2021, montre des similitudes et quelques différences entre ces vaccins. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.27424. Les chiffres n’y sont cependant pas rapportés au nombre de doses de chaque vaccin délivrées dans la même population pendant la même période. Sur une telle base, un exercice d’estimation des taux d’effets secondaires sérieux et de décès par million de doses de ces vaccins en Europe se rapproche des chiffres du VAERS cités plus haut.
37 https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-11-2-3/04-COVID-Oster-508.pdf, slide 22
38 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2788346?guestAccessKey=87c5550a-62ee-4cdc-a341-3027ff0f2c3b&utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jama&utm_content=etoc&utm_term=012522
39 https://fdn01.fed.be/documents/7a0245e7bcbacb375393373bb5b4d017/Note%20sur%20l%27administration%20d%27une%20dose%20de%20rappel_final_FR%20%281%29.pdf, p. 7
40 https://www.ema.europa.eu/en/news/astrazenecas-covid-19-vaccine-benefits-risks-context
41 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.30.21267048v1.full-text
42 Oxford University : https://qcovid.org/Calculation
43 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.01.11.22269045v1, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.24.21268382v2, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.02.02.22269952v1.full.pdf, https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=4025932
44 https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/70/wr/mm7035e5.htm
45 https://www.nature.com/articles/s41591-022-01689-3#MOESM1
46 https://www.cdc.gov/pcd/issues/2021/21_0123.htm
47 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10253/, https://www.who.int/heli/economics/costeffanalysis/en/
48 https://covidrationnel.be/2021/10/06/de-source-sure/
49 https://covidrationnel.be/2022/01/03/revision-04-01-2022-la-vaccination-anti-covid-19-des-enfants-nest-pas-obligatoire-elle-nest-surtout-pas-necessaire/
50 https://ansm.sante.fr/uploads/2021/11/08/20211108-covid-19-vaccins-rapport-epiphare-myocardite-pericardite.pdf
51 https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-11-2-3/04-COVID-Oster-508.pdf, p. 8
52 https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-10-20-21/07-COVID-Su-508.pdf, p. 19
53 https://www.fda.gov/media/151733/download, p. 24
54 https://www.acpjournals.org/doi/full/10.7326/M21-3700
55 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2788346?guestAccessKey=87c5550a-62ee-4cdc-actuels-a341-3027ff0f2c3b&utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jama&utm_content=etoc&utm_term=012522
56 selon la définition en pharmacovigilance du terme ‘rare’ qui s’entend de 1 à 10 cas pour 10.000
57 https://www.folkhalsomyndigheten.se/nyheter-och-press/nyhetsarkiv/2021/oktober/anvandningen-av-modernas-vaccin-mot-covid-19-pausas-for-alla-som-ar-fodda-1991-och-senare/, https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/denmark-pauses-use-moderna-covid-vaccine-people-under-18-years-2021-10-06/, https://amp.tdg.ch/la-finlande-suspend-le-vaccin-moderna-pour-les-moins-de-30-ans-775006162090, https://www.rtbf.be/info/societe/detail_la-suede-suspend-par-precaution-le-vaccin-moderna-pour-les-moins-de-30-ans?id=10855363, https://www.lemonde.fr/planete/article/2021/11/08/le-vaccin-de-moderna-deconseille-pour-les-moins-de-30-ans-par-la-haute-autorite-de-sante_6101431_3244.html, https://paperjam.lu/article/vaccin-moderna-suspendu-moins-, https://www.taiwannews.com.tw/en/news/4340862
58 https://www.afmps.be/fr/usage_humain/medicaments/medicaments/covid_19/vaccins/pharmacovigilance_pour_les_vaccins_contre_la#Interpr%C3%A9tation%20correcte
59 https://fdn01.fed.be/documents/7a0245e7bcbacb375393373bb5b4d017/Note%20sur%20l%27administration%20d%27une%20dose%20de%20rappel_final_FR%20%281%29.pdf, p. 7
60 https://www.health.belgium.be/sites/default/files/uploads/fields/fpshealth_theme_file/20211201_shc-9683_booster_vweb.pdf